【综述】巨人症和肢端肥大症

来自 : 个人图书馆 发布时间：2021-03-24

《StatPearls》2019年2月17日在线发表美国University of Mississippi Medical Center的Manuel O. Bello; Vishnu V. Garla.撰写的综述《巨人症和肢端肥大症》。

引言肢端肥大症和巨人症是生长激素分泌过多所引起的疾病。最常见的原因是垂体腺分泌生长激素(GH)的腺瘤。巨人症发生在生长激素分泌过多发生在长骨骺融合前，以身材高大为特征。肢端肥大症发生于骨骺融合后GH分泌过多，导致肢端肥大和特征性面容。胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)水平升高确定诊断。一线治疗是手术切除肿瘤;但很少导致治愈，进一步的药物治疗与生长抑素类似物或放射治疗是必要的。病因大约95%的肢端肥大症和巨人症继发于垂体分泌GH的腺瘤。分泌生长激素释放激素(GHRH)的下丘脑腺瘤、或从肺部或胰腺的神经内分泌肿瘤的异位GHRH分泌也可导致肢端肥大症。很少见的是，继发于腹腔和造血系统恶性肿瘤异位生长激素分泌也可导致肢端肥大症。与GH过高分泌相关的遗传综合征有多发性内分泌肿瘤-1 (MEN-1)、神经纤维瘤病、Carney复合症和McCune-Albright综合征。由芳烃蛋白交互作用突变引起的家族性特发性垂体腺瘤(FIPA)，可能与家族性肢端肥大症有关。约25%的家族性肢端肥大症患者表现为青少年巨人症。流行病学肢端肥大症的患病率为每百万人60例，发病率为每百万人每年3至4例。性别优势不明显，男性女性发病率相同。患者的平均发病年龄为44岁，年龄越小，约为难治。约33%的肢端肥大症患者同时存在高泌乳素血症。病理生理学生长激素(GH)是一种有两个二硫键的191个氨基酸的长蛋白，是由垂体前叶的生长激素细胞分泌的，大部分以22kD蛋白质的形式循环，其余的以20kD蛋白质的形式循环。生长激素以一天4到11次脉冲的方式分泌。由于这种脉冲分泌的性质 ，测量随机生长激素（GH）水平是没有帮助的。生长激素释放激素(GHRH)刺激垂体释放生长激素（GH）。含GHRH的神经元主要见于弓状核和腹内侧核（the arcuate nucleus and ventromedial nucleus）。生长激素抑制素(Somatostatin)也从下丘脑分泌，对生长激素的分泌起抑制作用。GHRH和生长抑素也以旁分泌的方式调节彼此的分泌。生长激素刺激肝脏合成IGF-1。IGF-1是一种类似于胰岛素的70个氨基酸的蛋白质。此外，IGF-1和胰岛素的受体后信号机制（post-receptor signaling mechanisms）涉及的酪氨酸激酶和胰岛素受体底物-1 (IRS-1)也与IGF-1与胰岛素相似。IGF-1循环绑定到IGF-1结合蛋白。IGF-1通过GHRH和生长抑素发挥负反馈机制的作用。其他几种激素也可以调节生长激素的分泌。甲状腺激素促进生长激素基因的表达。已知，甲状腺功能减退与低水平的生长激素和IGF-1有关，使用甲状腺激素替代治疗可以逆转。性腺激素也能在青春期明显地上调GH的分泌。低血糖症降低下丘脑生长抑素的分泌，增加生长激素的释放。生长激素细胞的突变是GHRH异常反应的先决条件。报道的Arg201和Gly227位点的突变，分别是二磷酸腺苷(ADP)核糖基化和三磷酸鸟嘌呤(GTP)的结合域的位点，导致类似于GHRH的腺苷酸环化酶激活。单克隆细胞扩增导致的肿瘤发生是多因素的，仅存在突变是不够的。组织病理学致密颗粒型GH细胞腺瘤致密颗粒型GH细胞腺瘤约占垂体分泌GH的腺瘤的30%，其特征是类似生长激素的细胞，含有大量的大的分泌颗粒。属于生长缓慢的肿瘤，出现在中年。稀疏颗粒型GH细胞腺瘤稀疏颗粒型GH细胞腺瘤约占垂体分泌GH的腺瘤的30%，以分泌颗粒少的多形性细胞为特征。属于快速生长的肿瘤，在年轻的时候就表现出严重的疾病。混合性生长激素细胞和催乳素细胞腺瘤混合性生长激素细胞和催乳素细胞腺瘤（Mixed GH cell and Prolactin cell adenoma）大约占垂体GH腺瘤的20%，以致密颗粒型生长激素细胞和稀疏颗粒型泌乳素细胞为特征，分泌GH和泌乳素。嗜酸性干细胞腺瘤嗜酸干细胞腺瘤（Acidophilic stem cell Adenomas）是罕见的肿瘤，以巨大的线粒体为特征。临床上属于侵袭周围结构的难治性肿瘤。它们也分泌GH和泌乳素。泌乳生长激素细胞腺瘤泌乳生长激素细胞腺瘤（Mammosomatotrophcell adenoma）约占垂体分泌生长激素的腺瘤的10%，以分泌生长激素和泌乳素的细胞为特征。通常发生在儿童，并表现为巨人症和高泌乳素血症。多激素细胞腺瘤多激素细胞腺瘤（Plurihormonalcell adenoma）,顾名思义，这些肿瘤分泌多种激素:GH、泌乳素、卵泡刺激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)，继发的激素产生可能是静默性的。病史和生理肢端肥大症是一种非常隐伏的疾病，变化发生要经过很多年。因此，研究报告，诊断往往平均会延迟约9年。病人在转到内分泌科之前可能会因牙科疾病、心脏病或风湿病方面的问题来就医。分泌生长激素的垂体腺瘤通常是大的( 1厘米)肿瘤，可有压迫症状，表现为视野缺损、眼肌麻痹和头痛，这些症状可与肿瘤的大小不相称。同时存在的高泌乳素血症可导致溢乳和性腺功能减退(女性月经紊乱，男性性欲减退)。肢端肥大症的特点四肢增大:显著的手足增大继发于骨骼扩张和软组织肿胀。患者通常会想增大戒指和鞋子的尺码。由于软组织肿胀，四肢一致呈“生面团（dough）”状。随着肢端肥大症得到治疗，由于软组织肿胀消退，鞋子尺码和戒指型号减小；但骨骼的变化是永久性的。多汗症和皮赘（Hyperhidrosis and skin tags）：98%的肢端肥大症患者存在多汗症和皮赘，这些特征是诊断肢端肥大症的敏感标志。皮赘是由生长激素诱导的上皮细胞过度增生引起的。肢端肥大面容:眉弓突出（Prominent supraorbital ridge）、阔鼻（broad nose）、痤疮、唇厚、反咬合（overbite）、下颌骨前突（prognathism）、舌增大、面部粗糙（coarsening）形成特征性肢端肥大面容。然而，这些变化是非常微妙的，往往得不到家庭成员的辨识。比较现在和过去的照片，可以看出这种逐渐的变化，这是评估肢端肥大症的一个重要部分。肌肉骨骼:全身无力和嗜眠症(Generalized weakness and lethargy )是常见的症状。下颌的伸长(Elongation of the jaw )会导致牙齿错咬合(malocclusion）、颞颌关节疼痛（temporomandibular joint pain）以及典型的齿间分离（interdental separation）。约占60%的患者有腕管综合征（Carpal tunnel syndrome），继发于正中神经肿胀而非外部压迫。由于髋关节、膝关节和脊柱关节面不协调，可出现早期发病的骨关节炎（Early-onset osteoarthritis ）。脊柱后侧凸（Kyphoscoliosis）也被报道与肢端肥大症有关。低沉的嗓音和阻塞性睡眠呼吸暂停可继发于上呼吸道和舌头增大的软组织肿胀巨人症巨人症（Gigantism ）非常罕见，当患者的身高比正常平均身高高3个标准差或比调整后的父母平均身高高2个标准差时，应该怀疑巨人症。由于巨人症与神经纤维瘤病、Carney复合征、McCune-Albright综合征等多种综合征相关，应对神经纤维瘤、牛奶咖啡斑（cafe au laitspot）、视神经胶质瘤、皮肤雀斑（skin lentigines）等，进行评估。

评估生化诊断:检测IGF-1水平是诊断肢端肥大症的初步检测，因为IGF-1是一种稳定的分子，半衰期为15小时。应该在临床怀疑肢端肥大症伴有垂体肿块的情况下进行测量——正常的IGF-1可排除肢端肥大症。假阳性的IGF-1水平可在妊娠期和青春期出现，假阴性的IGF-1水平水平可在雌激素治疗中出现。此外，肝功能衰竭、肾功能衰竭、甲状腺功能减退、营养不良、败血症和糖尿病控制不良的也会影响IGF-1水平。所有IGF-1水平升高的患者都需要进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和生长激素测定，以确定是否诊断为肢端肥大症或巨人症。口服75 gms克无水葡萄糖进行葡萄糖耐量试验2小时后，GH水平为≦1 mcg/LT（毫微克/升），可排除肢端肥大症。葡萄糖给药前后均需检测血糖，以确保高血糖达标。影像学:垂体磁共振成像(MRI)是诊断肢端肥大症的首选影像学方法。肿瘤的大小、范围、视交叉受压、海绵窦侵袭都能在MRI上进行评估。在MRI扫描成像上肿瘤与视交叉有接触的所有患者都应该接受视野检查。其他测试:泌乳素水平需要评估，特别是在存在溢乳或性腺功能减退的症状。垂体前叶激素评估需要根据临床情况进行。很少的情况下，在垂体正常但生化证实肢端肥大症性GHRH水平，则需行胸腹成像评估异位生长激素或GHRH分泌。治疗/管理肢端肥大症的治疗目标是:1.切除垂体肿瘤以减轻肿块占位效应；2.使IGF-1水平正常化；3.缓解肢端肥大症的症状；4.监测肢端肥大症及相关并发症。肢端肥大症有三种主要的治疗方法，手术、药物治疗和放射治疗，每种方法各有优势和短处。使用这些模式的决定是根据个案具体情况作出的。手术除非病人被认为不适合手术，手术切除肿瘤是首选的初始治疗。只要肿瘤仍可接近，手术也是复发的首选的治疗方式。经蝶窦入路包括经鼻入路或经唇下入路进入蝶窦并切除鞍底，从而接近肿瘤。即使是鞍上扩张的肿瘤也可以用这种方法切除。内镜下经蝶窦切除与显微手术相比，具有更好的肿瘤清除率，更低的并发症发生率和并发症。术后并发症包括尿崩症和垂体前叶功能障碍。术后12周需要测量IGF-1和GH水平。目标是IGF-1的正常化和一个无法检测到的生长激素水平。药物治疗有各种药物治疗肢端肥大症。可用于手术后持续性疾病的治疗。●多巴胺激动剂:卡麦角林是一种多巴胺2型（D2）受体激动剂，可作用于生长激素细胞的D2受体，降低生长激素的分泌。然而，它们的效应有限，IGF-1的正常化仅出现于34%的患者。卡麦角林的副作用包括头晕、恶心、呕吐和体位性低血压。●生长抑素受体配体(SRL):其模拟生长抑素的作用，抑制生长激素的分泌。奥曲肽是第一个被引入的SRL，它优先与人类生长抑素受体2型结合。每日三次皮下注射，剂量为100-200毫克。长效SRL以奥曲肽LAR和兰瑞肽的形式可以获取。两者在抑制生长激素水平和使IGF-1水平正常化方面方面具有相似的效果。奥曲肽LAR每四周皮下注射10至30 mg，而兰瑞肽每四周皮下注射120 mg。SRL的副作用包括腹痛、恶心、胀气、腹泻和高血糖。SRL的主要作用是在手术后辅助放射治疗，但在某些情况下，它可能被用于术前缩小肿瘤的大小或改善心血管功能。生长激素受体拮抗剂:生长激素在两个不同的位点与其受体结合，诱导二聚作用(dimerization)，激活受体后信号机制。新型GH受体拮抗剂培维索孟(pegvisomant)与第一个结合位点结合，阻止二聚作用 和受体后信号传导。Van der Lely等对152例使用pegvisomant治疗的患者进行了18个月的随访，发现90%的患者IGF-1正常。Pegvisomant每天皮下注射10至30毫克。由于费用高昂，其作用仅限于对SRL无效应或患有糖尿病且伴有使用SRL后加重的高血糖症的患者。放射治疗放疗常被用作手术后持续性疾病治疗的辅助手段;对于不适合手术的患者，它很少被用作一线治疗。常用的两种放射治疗方式是外照射和立体定向单次高剂量照射。●外照射:使用直线加速器，聚焦于垂体窝。应用CT或MRI进行剂量测定，以尽量减少对周围组织的辐射暴露。总辐射剂量(约4500 cGy)被分成不同的分割次数(一般为每次180 cGy，25次分割)，并在6周内给予，这种分割有助于减少对周围组织的损伤。大约60%的患者通过放射治疗在10年后达到IGF-1的正常化。垂体功能减退是一种已知的放射副作用，可在停止放射治疗数年后发生，因此应每年对垂体功能减退进行临床和实验室评估。使用外部照射，甚至可以解决放射影像学上看不见的疾病。●立体定向单次高剂量照射:使用伽玛刀或立体定向多弧放射治疗，将高剂量的辐射照射到先前绘制映射的区域。应注意限制视交叉辐射暴露( 8Gy)。由于辐射被传送到映射的区域，在放射影像学上看不见的疾病将得不到解决。低垂体功能减退症的发生率与外照射的相同。鉴别诊断肢端肥大样巨人症（Acromegaloidism）:患者有肢端肥大样（acromegaloid）面部特征或身材高大，然而，实验室评估生长激素和IGF-1是正常的。这些病例的垂体影像学表现并不明显。Soto综合征:是一种先天性的过度生长综合征，其特征是身材高大、肢端肥大样面容、智力障碍（macrocephaly）、巨头畸形（macrocephaly）和骨龄超前（advanced bone age）。其他临床特征包括新生儿张力减退（neonatal hypotonia）、先天性心脏缺陷、斜视（strabismus）、脊柱侧突（scoliosis）和易患癌症（predisposition to cancer）。Soto综合征是5号染色体上NSD1基因单倍体功能不全所致。IGF-1和GH的实验室检测正常。需要进行遗传学研究才能将其与肢端肥大症区分开来。并发症心血管并发症●约40%的肢端肥大症患者有高血压，而且通常比较轻微。抗高血压治疗类似于非肢端肥大症患者。无论肢端肥大症的治疗方式如何，良好的血压控制都很重要。●大多数肢端肥大症患者都可见心肌病。应在基线时进行超声心动图和心电图(ECG)，每年重复一次。肢端肥大症的治疗能改善心肌病；然而，这取决于年龄、病程和高血压。巨人症患者除了需要超声心动图和心电图外，还需要对周围动脉和静脉进行多普勒检查。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)肢端肥大症患者的睡眠呼吸暂停患病率为70%。下颌骨前突（Prognathism）、舌增大（enlarged tongue）、上呼吸道软组织积累症（soft tissue accumulation in the upper airways）均易发生阻塞性睡眠呼吸暂停。临床评估(Epworth评分)，如有必要，应行基线和每年重复的多导睡眠描记（polysomnography）。手术矫正下颌骨前突可能会有所帮助，应该考虑转诊颌面外科医生。关节病大约75%的肢端肥大症患者患有关节病。大小关节均会受到影响。骨膨胀（Bony expansion）和软组织肿胀可导致神经卡压。早期诊断和积极治疗肢端肥大症是预防关节病的关键，因为这些变化是不可逆转的。结肠息肉肢端肥大症患者结肠长度增加，粘膜皱褶也有增加，结肠息肉的患病率也会增加；然而，结肠癌的风险可能增加，也可能不增加。患者应在基线和每5年接受一次结肠镜检查。放射手术可导致垂体功能减退。每年评估垂体激素，并根据需要激素替代治疗。要点(pearls)和其他问题●肢端肥大症和巨人症是由于生长激素分泌过多所致。最常见的原因是GH分泌垂体腺瘤。少见的原因，可能是有异位生长激素分泌或过度分泌GHRH所致。●巨人症的特点是身材高大，儿童身高在平均值三个标准差以上，应该怀疑巨人症。肢端肥大症的特征是手足粗大，面部粗糙，阔鼻，痤疮，多汗症，反颌和牙齿分离。●实验室评估包括IGF-1的测量，IGF-1正常值排除肢端肥大症。●如果IGF-1高，则在OGTT前后评估GH水平以确定诊断。●手术是首选的初始治疗方式。可通过药物治疗或放射治疗术后残留或疾病持续。●药物治疗包括使用生长抑素类似物或生长激素受体拮抗剂或多巴胺受体激动剂。●放射治疗包括使用外照射或立体定向单次高剂量照射，依据残留疾病的位置和程度而定。●未治疗的肢端肥大症死亡率增加，心血管疾病是主要原因。●除了控制生长激素治疗肢端肥大症外，还包括治疗肢端肥大症的并发症，包括高血压、心肌病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、结肠息肉、垂体功能减退、和关节病。提高医疗团队的成果肢端肥大症和巨人症的治疗需要包括内分泌学医生、神经外科医生、内科医生、心脏病科医生、风湿病科医生、肺科医生和肿瘤科医生组成的多学科的团队。与普通人群相比，未经治疗的肢端肥大症增加了死亡率。造成死亡率的主要因素是心血管疾病(60%)、呼吸系统疾病(25%)和恶性肿瘤(15%)。生长激素分泌得到控制的患者的死亡率与一般人群相似。此外，心脏疾病的生长激素水平是一个重要的预后指标。确诊时有心脏病的15年的死亡率为100%。肢端肥大症和糖尿病患者20年的死亡率为80%。